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《自然》双重磅:猎杀癌细胞基因名单发布!

来源:奇点网
     昨天,英国WellcomeSangerInstitute团队,以及美国BroadInstitute和Dana-Farber癌症研究所联合团队,同时在顶级期刊《自然》发表重要研究成果。
     癌症的药物研发和治疗又迎来重要进展。
     由MathewJ。Garnett和KosukeYusa领衔的WellcomeSangerInstitute团队[1],利用CRISPR-Cas9基因编辑技术,敲掉了横跨30个癌种的324种癌细胞系中的18,009个基因。这工作量简直没谁了~
     这也是科学家首次实现从基因组规模的水平上,以数据驱动的方式,寻找有效的抗癌靶点。

▲MathewJ。Garnett(左)和KosukeYusa(右)(来源:sanger.ac.uk)
     重要的是,他们的巨大工作量让癌细胞彻底暴露了自己的弱点,数千个癌细胞生长不可或缺的基因被发现,其中628个基因是非常有潜力的抗癌靶点。他们还基于自己开发的评价体系,给这628个基因评了优秀等级,还俨然一个“癌细胞死亡名单”(别急,后面会公布)。
     而由AdamJ。Bass和FranciscaVazquez领导的另一支研究团队[2],则基于两个大型数据库,专门给MSI(微卫星不稳定)找“合成致死”的基因。
     结果与WRN基因(编码一种DNA螺旋酶)不期而遇。而且他们还在小鼠模型中证实了WRN和MSI之间的合成致死抗癌效果。与Garnett和Yusa团队的发现暗合。

▲AdamJ。Bass(来源:dana-farber.org)
     癌症是威胁人类生命健康数一数二的杀手,每年威胁千万人的生命健康。
     虽然人类已经与癌症斗争了数千年,但我们治疗癌症的方法依然有限。作为主要的治疗方法,手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果依然有限,有大量的患者对治疗不响应。
     而新药的研发又困难重重。由于科学家目前对癌症了解仍然十分有限,这也导致科学家很难找到有效的治疗靶点。
     这个难度有多大,我们看两个数据就知道了。据统计,每开发一个抗癌新药耗资10-20亿美元[3],即便如此,仍有90%以上的化合物倒在临床研究阶段[4]。在设计合成药物之前,找到一个合适的靶点显得尤为重要。
     这一点,我们做的显然还是不够。

▲FranciscaVazquez(来源:broadinstitute.org)
     不过科技的发展给我们带来了新的机遇,尤其是CRISPR基因编辑技术的诞生。近年来,在全世界科学家的不懈努力之下,CRISPR不断被升级和改进。
     “CRISPR是一个非常强大的工具,5年之前无论如何也做不到今天这个规模和精度,今天的CRISPR基因编辑技术给我们一个绝佳的机会,去开发抗癌新药。”KosukeYusa表示[3]。
     正是瞅准了这个机会,WellcomeSangerInstitute才联合GSK,EMBL-EBI,OpenTargets等研究机构的科学家,联合开展了这项CRISPR筛选抗癌靶点的研究,这也是全球范围内规模最大的几个同类研究之一。

▲CRISPR基因编辑示意图(来源:michelsonmedical.org)
     既然要干,那就干脆干票大的。
     为了找到那些癌细胞生长必需,且不影响正常细胞的关键基因,研究团队采取了广撒网的策略。
     他们累计用CRISPR-Cas9干掉了18009个基因,这些基因分布在19个组织的30个癌症类型的324个癌细胞系中。这些癌细胞系有个特点,基因组都被高度注释[5],基本囊括了癌细胞的分子特征[6]。

▲看上去就贼复杂的实验过程[1]
     经过初步的筛查,他们确实得到了不少目标基因,不过初步的结果并不能告诉科学家哪些基因更适合作为抗癌靶点。
     因此,他们又开发了一个计算框架,这个框架整合了多个证据线,为每个基因分配了一个范围从0到100的优先级分数。经过进一步的分析,排除那些有潜在毒性的靶点,科学家终于生成了一个包含628个基因的“猎杀癌细胞基因名单”。

▲”死亡名单“[1](看看有多少老朋友)
     其中有457(74%)个只出现在一种(56%)或两种(18%)癌症类型中。而且,在这些基因里面,有120个(19%)至少有一个相关联的生物标志物,因此它们成为药物靶点的可能性要更大一些。

▲靶点(上面一行)和对应的生物标志物(下面一行)[1]
     随后,研究人员又将这628个靶点分成了1、2、3三个组。其中第1组有40个基因,它们要幺是已经有获批药物了,要幺是有药物正在开展临床研究;第2组有277个基因,这些目标靶点目前没有药物,但有基础研究证明,它们确实有潜力;第3组包含311个靶点,这些靶点不仅目前没有在研药物,甚至连支撑的证据都少有,也就是全新的发现。

▲拿4个癌种来举个例子[1]
     研究人员为了检验研究成果的靠谱程度,从第2组中拎出一个名为WRN靶点,和对应的标志物MSI做了个小验证。结果在细胞水平,以及模式小鼠身上证实,WRN和MSI是一对“合成致死”的好搭档。
     “我们这个研究是想找到癌细胞的所有弱点,帮助大家认清癌症,寻找更有效的抗癌靶点。”MathewJ。Garnett表示[3],“与此同时,我们的这些工具将会免费提供给全世界的肿瘤学家,帮助他们研究更多的肿瘤类型。”(科学家是无私的)

▲就是这张图,暗藏WRN和MSI之间的关系[1]
     与Garnett和Yusa团队的出发点不同,BroadInstitute的科学家们受到PARP抑制剂合成致死抗癌的启发,从一开始就认定了MSI是个好标志物,希望能从癌细胞的基因组中找到与MSI有合成致死效果的新靶点。
     他们把目光盯在两个现成的癌症基因组研究数据库上。一个叫DepMap,是个CRISPR-Cas9基因敲除数据库;另一个叫ProjectDRIVE,是个RNA沉默数据库。数据都是现成的,放手分析即可。

▲DepMap是一个很重要的数据库,大家有必要认识一下(depmap.org)
     很快他们就发现,73%存在MSI的癌细胞株系的生存离不开WRN,相反,在没有MSI的癌细胞系中,WRN被敲除或沉默不影响癌细胞的生长。
     这就是典型的抗癌好靶点啊~~
     为了进一步证实WRN与MSI之间的合成致死关系,研究人员首先在癌细胞系中沉默WRN的表达,确认了WRN对存在MSI癌细胞的重要性;随后他们在小鼠模型上证实,抑制WRN可以显着减缓小鼠MSI癌症的生长。他们还在人体结肠癌衍生肿瘤模型中证实,携带MSI的结肠癌对WRN有严重的依赖性。
     WRN是个好靶点没跑儿了。

▲WRN强势领跑与MSI的关系[2]
     话说回来,错配修复是维持细胞基因组稳定的重要机制,如果错配修复相关基因发生突变,DNA在复制过程中发生的错误就没有办法及时修复,MSI就出现了,这也是癌症发生的原因之一。
     其实啊,携带MSI的癌症患者是有药可用的,毕竟FDA已经批准PD-1抗体用于MSI肿瘤的治疗。不过呢,仍然只有一小部分患者能从中获益,大部分有MSI的患者对PD-1抗体是不响应的。
     而MSI在消化系统肿瘤,尤其是肝癌、胃癌和肠癌,以及子宫内膜癌中占比是比较高的[7]。因此,还有很大一部分患者的需求没有得到满足。

▲MSI的分布[7]
     这次,WRN的出现,让这部分患者有了新的希望,而且一旦成药,使用的伴随诊断也会非常简单,普通PCR的方法即可完成检测。
     实际上,几乎在同一时间,我们之前介绍过的药物研发公司IDEAYABiosciences也从DepMap数据库中发现了WRN与MSI之间的合成致死关系。
     如此看来,靶向WRN的合成致死抗癌药物的出现,只是时间的问题。

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5月9日晚间,三力士就在老挝布局工业大麻业回复关注函。三力士表示,公司作为当地的国外投资企业之一,并恰逢老挝政府年初开始推行的工业大麻产业化合法化的契机,经老挝丰沙里省政府的邀请,公司已组织团队多次赴老挝进行实地调研,团队对老挝当地政策环境等进行谨慎核查,拟协助政府涉足工业大麻产业化。合作具有现实、迫切的协同基础,也符合公司进一步综

合利用现有资源,降本增效,夯实主业的战略布局。

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从销售渠道看,直销渠道营收为43.76亿元,同比下降29.95%,零售渠道营收691.89亿元,同比增长33.26%,其营销转型晋级正在继续推进中。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

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依据国度统计局的数据,2018年全国规模以上白酒企业完成酿酒总产量871.2万千升,同比增长3.14%;累计完成销售支出5363.83亿元,同比增长12.88%;累计完成利润总额1250.5亿元,同比增长29.98%。茅台的增长速度跑赢了行业全体的表现。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

万亿市值的贵州茅台贵吗?J2Q 证券配资 中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

早在2017年贵州茅台发布三季报时,众多券商纷繁调高了茅台的目的价,600元、700元、800元,甚至900元,市值或达1.85万亿的呼声也不绝于耳,不过事先茅台股价初次站上700元,紧急发文提示风险,再加上《感性对待茅台的股价》文章出炉后,券商如拍卖般“买入”的研报就不了了之了。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

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截至2018年末,共有540只公募基金重仓持有4291万股茅台股票,但去年四季度重仓茅台的基金共减持了881万股。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

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如今,一边是业绩超预期,一边是市值再次站上万亿元,贵州茅台的市值和股价再次成为了言论的焦点。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

其中,国泰君安证券在贵州茅台二十年复盘深度报告中表示,消费晋级、马太效应显现,茅台站位行业制高点,量价提升逻辑兼备,业绩动摇削弱,无望取得龙头估值溢价,上调目的价至970元。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

对此, 景林资产董事总经理田峰在第13届中国私募基金顶峰论坛上表示,从久远看,贵州茅台仍然是好公司。以贵州茅台为代表的龙头公司有一个特点,其业绩临时增长确实定性十分强,有稀缺性和议价才能。关于此类公司,投资者应该将其放在5年、6年、7年,甚至更长的赛道上去对待,不能由于一年或一季度的动摇去判别。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

他解释,以贵州茅台为代表的局部消费类公司有临时的宏大市场推进力,其行业的集中度也越来越高。“关于一些集中度还不高的行业,将来会呈现新的优质的龙头公司,这其中有很多时机;而关于曾经确定了行业龙头位置的公司,其将来市场位置会越来越高,越来越强。三五年以前,一些中型公司日子过得不错,一些小公司也可以活上去,但是随着行业集中度的提升,他们将来的时机十分少,真的活得比拟好是大公司。因而,很多好公司如今其实不贵,要从其将来5年甚至更长的工夫来给予估值。”J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

星石投资副总经理兼首席战略投资官万凯航补充道:“可以关注那些继续能跑出来的行业和公司。”他看好的主线有四条,包括具有全球竞争力的高端制造业,如新动力汽车产业、5G产业;受害于国际制造业转型晋级的先进制造,如消费电子、工业电子、医疗器械都在停止出口替代,面前也是自主可控的道路,有很大的开展空间;互联网金融,这一范畴本钱比拟低,投资空间大;还有受害于人口老龄化的行业,如专利药、高端仿制药、医疗效劳。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

综上所述,贵州茅台2018年业绩优良,且支出增速放慢,市场供不应求,虽然其股价高达859元/股,但从临时来看,其仍然具有投资价值。J2Q中亿财经网|大宗产业_商品_证券_股票_期货_外汇行情,财经效劳平台

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